Ertugliflozin API

Ultra-A vese SGLT2 transzportereinek erős szelektív gátlása

Célszelektivitás: Az ertugliflozin több mint 2000{4}}-szeres szelektivitást mutat az SGLT2-re, mint az SGLT1-re (elsősorban a vékonybélben és a szívizomban expresszálódik), így precízen gátolja a vese glükóz-reabszorpcióját, miközben kiküszöböli a nem célzott gasztrointesztinális mellékhatásokat.

Hatásmechanizmus: Versenyképesen kötődik az SGLT2 transzporterhez a vese proximális tubulusainak S1 szegmensében, blokkolja a szűrt glükóz 30–50%-át, és ezzel együtt a nátrium reabszorpcióját, csökkenti a plazma glükózszintjét és indukálja a nátriuretikus diurézist.

A tubuloglomeruláris visszacsatolás helyreállítása és az intraglomeruláris nyomás csökkentése

A macula densa-ba való fokozott nátriumszállítás aktiválja a tubuloglomeruláris visszacsatolást, ami afferens arterioláris összehúzódást vált ki az intraglomeruláris hiperfiltráció, hiperperfúzió és a fizikai stressz okozta sérülések enyhítése érdekében.

Metabolikus szubsztrátváltás és mitokondriális védelem

Gyors{0}}anyagcsere-állapotot idéz elő, elősegíti a lipolízist és a máj ketogenezist (pl. -hidroxi-butirát). A szívizomsejtek és a vesesejtek a ketontesteket hatékony energiahordozóként használják fel, növelve az ATP termelését és csökkentve az oxigénfogyasztást.

Fontos kutatási kérdés, hogy a szisztémás expozíció és a vizelettel történő glükózkiválasztás hogyan mozoghat különböző irányokba. Az Egyesült Államok termékcímkéjében leírt vese-károsodásra vonatkozó vizsgálatban az ertugliflozin plazmaexpozíciója nőtt a vesefunkció romlásával, míg a 24-órás vizelet glükózkiválasztás csökkent a nagyobb vesekárosodással. A magasabb plazma gyógyszerkoncentráció ezért nem feltétlenül jelez erősebb glükóz-kiválasztási választ.

Az állatkísérletekben és a klinikai vizsgálatok során együtt kell mérni a veseműködést, a vércukorszintet vagy a szűrt glükózterhelést, a plazma gyógyszerkoncentrációját és a vizelettel történő glükózkiválasztást. A farmakodinámiás aktivitás plazmakoncentrációból való értelmezése elhomályosíthatja a betegségmodell okozta különbségeket.

Az ertugliflozin elsősorban az UGT1A9 és UGT2B7 által közvetített O--glükuronidáció révén ürül, két glükuronid metabolitot képezve. A CYP-közvetített oxidatív metabolizmus egy kisebb útvonal. Az ertugliflozin a P-glikoprotein (P-gp) és a BCRP szubsztrátja is. Ezek a tulajdonságok hasznossá teszik a glükuronidáció, a metabolit azonosítás és a membrántranszport tanulmányozásában.

Az interakciós vizsgálatoknak meg kell különböztetniük az enzimgátlást, az enzimindukciót és a transzporter szubsztrát állapotát. Az, hogy transzporter szubsztrát, önmagában nem hoz létre klinikailag szignifikáns kölcsönhatást a transzporter minden inhibitorával.

A VERTIS CV az ertugliflozint értékelte 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél, és megállapították, hogy ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségben szenvedtek. Elsődleges összetett kardiovaszkuláris kimenetele megfelelt a noninferiority kritériumának a placebóval szemben; az eredményt nem szabad úgy leírni, mint a nagyobb szív- és érrendszeri események csökkentését szolgáló fölény bizonyítékát. Az elemzések a szívelégtelenség miatti első kórházi kezelés alacsonyabb kockázatáról számoltak be, míg a feltáró veseeredmények további vizsgálatra adtak alapot. Az egyes végpontok állapotát és statisztikai értelmezését külön kell közölni.

A biztonsági kutatásnak foglalkoznia kell az SGLT2 gátlásával kapcsolatos kockázatokkal. Az Egyesült Államok jelenlegi címkézése ketoacidózisra, térfogatcsökkenésre, húgyúti fertőzésekre, genitális gombás fertőzésekre, a perineum nekrotizáló fasciitisére és az alsó -végtag amputációjára figyelmeztet. A hipoglikémia akkor is figyelmet igényel, ha az ertugliflozint inzulinnal vagy inzulinszekréciót fokozó szerekkel együtt alkalmazzák. A ketoacidózis az általában elvárt hiperglikémia mértéke nélkül is előfordulhat, így a vércukorszint önmagában nem zárja ki.

Az API-nak és az állatkísérleteknek össze kell kapcsolniuk a beadott dózist a mért szisztémás expozícióval, a veseműködéssel, a folyadékállapottal és a ketonnal kapcsolatos végpontokkal{0}}. Egy kiválasztott sejtmodellben biztonságosnak tűnő koncentráció nem helyettesítheti az ismételt-dózisú toxikológiát vagy az emberi kockázat értékelését.

2-es típusú cukorbetegség és glükóz{1}}zsíranyagcsere-zavarok

Széles körben használják a hasnyálmirigy -sejtfunkcióinak glükotoxicitás melletti helyreállításának, az inzulinérzékenység javulásának és a máj glükoneogenezisének szabályozásának értékelésére.

A szív- és érrendszer védelme és a szívizom átalakítása

Szívizom iszkémia/reperfúziós sérülés, szívhipertrófia és szívelégtelenség modellekben alkalmazták a szívizom fibrózis csillapításában, az endothel funkció javításában és a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációjának gátlásában való hatékonyságának vizsgálatára.

Diabetikus nefropátia és vesefibrózis (CKD)

Alkalmazták a vizelet albumin---kreatinin arányának (UACR), a vese tubuláris epiteliális-mezenchimális átmenetének (EMT) elnyomásának és a TGF- 1/Smad jelátviteli útvonal downregulációjának értékelésére.